미국에서는 2013년 10여개의 Clinical Lab(CLIA88(Clinical Laboratory Improvement Act88)에 따라College of American pathologists에서 인증하는 검사실 품질 요건을 받은 lab)에 한해 검사실 자체 개발 검사(LDT, Laboratory Developed Test)를 수행할 수 있다. 현재 10여개의 lab에서 NGS를 사용하는 50개의 LDTs를 수행하고 있다. 미국에서 NGS가 임상검사에 사용될 수 있는 이유는 LDT를 통해 FDA의 허가 없이도 장비 또는 시약을 임상검사로 사용할 수 있기 때문이다.
정밀의학(Precision Medicine)은 적정한 환자에게 적정한 약을 적정한 용량으로 적정한 시간에 사용하는 것이다. 진단기기 (Dx device)의 역할은 바로 적정한 환자를 구별해내는 것이고 이것이 적정한 치료로 이어지기 위해서는 약물에 대한 안정하고 효과적인 사용이 이루어져야 한다. 바로 이때부터는 사용되는 진단기기(Dx)를 동반진단기기(CDx device)라고 불린다.현재의 정밀의학의 추세는"one-durg/one-gene Dx"로 요약할 수 있다.
문제는 진단의 경우에는 LDT에 의해 NGS 장비가 사용될 수 있지만 동반진단의 경우에는 체외진단기기(in vitro diagnostics, IVD)의 규제를 받게 된다. 동반진단(companion diagnostics)은 치료제와 동시에 출시되거나 병행 개발되어 해당 치료제의 투약 여부와 투여량을 결정하는 진단제이다.
NGS를 이용하는 동반진단은 아니지만, 몇일전 FDA는 아스트라제네티카의 ovarian cancer 항암제인 Olaparib(AZD-2281, 현재는 Lynparza라는 상품명)에 대해서 germline BRCA mutation에 대해 동반진단을 승인했다. 아스트라제네티카라는 제약사와 안젤레나졸리로 더 유명해진 미리어드사의 BRCAAnalysis CDx의 동반진단기기를 승인한 것이다. 이로서 앞으로 Lynparza를 투여하기 위해서는 미리어드사의 BRCAAnaysis CDx의 진단을 통해 투여여부나 투여량을 결정하게 된다.
2005년 아스트라제네티카는 영국의 kuDOS Pharmaceuticals를 인수하여 DNA repair pathway에 관여하는 poly ADP-ribose polymerase (PARP) inhibitor에 대한 기술을 가지고 2008년부터 2012년 임상을 진행한다. 아스트라제네티카는 임상이 시작되기전인 2007년부터 미리어드와 파트너십을 통해 Olaparib에 대한 동반진단을 수행한 결과이다. 미리어드는아스트라제네티카의 olaparib(ovarian cancer)외에도 Biomarin(BMN-673, breast cancer), AbbVie(veliparib, breast cancer), Tesaro(niraparib, ovarian cancer)등의 제약사와 함께 임상을 진행중에 있다. (현재 진행중인 제약사들의 oncology drug 파이프라인 참고
요약하자면, 정밀의학의 추세는 "one-drug/one-gene Dx"로 이는 동반진단(CDx)이라는 형태 진행되고 있다는 것이다. 여기에 NGS라는 기술이 통해 "multi-gene/many drugs"라는 패러다임으로 변해가고 있다. 바로 2014년 초에 일루미나는 Amgen과 함께 Vectibix에 대해 NGS 기반의 동반진단에 협력하기로 한것이다. Vectibix는 환자의 KRAS 유전자의 mutation을 검사하는 것인데 이미 2012년 Qiagen은 therascreen KRAS RGQ PCR Kit을 통해 Erbitux의 사용에 있어 대장암 동반진단으로 FDA의 승인을 받았다. 암젠은 큐아젠과 함께 KRAS mutation에 있어서 PCR-기반의 동반진단에 대해서도 진행중에 있다.
일루미나는 RAS family 유전자에 대해서 미국과 유럽의 NGS 기반의 동반진단을 목표로하고 있으며, 이미 MiSeq Dx NGS 장비로 두개의 cystic fiborosis(낭포성 섬유증) 테스트에 대해서 FDA의 승인을 받은바가 있다. 일루미나는 이렇게 내외부 협력을 통해 MiSeq Dx NGS 장비로 동반진단에 대한 허가를 받고 또한 제약사와의 파트너십을 통해 신약개발에 있어서 보다 많은 협력을 하려고하고 있다. 앞으로 multigene NGS panels은 각각의 암환자에게 보다 정확한 암 유전자에 대한 정보를 주고 치료에 있어서 좀 더 많은 정보를 줄 것으로 기대하고 있다.
NGS를 이용한 진단 개발에 있어서 전체적인 미국내에서의 규제는 앞서 설명한 대로 LDT의 경우 CLIA를 따라야하며 전통적인 FDA의 규제를 받는(동반진단 포함) 경우는 risk에 따라 510(k)라는 사전허가를 받아야 하며 기존의 동일한 기기가 있는 경우는 동질성 테스트를 득하거나 새로운 경우 De novo 510(k)를 득해야 한다. 마지막으로 High risk는 PMA(Pre-market approval)라는 시판전 허가를 득해야 한다.
지금까지 NGS에 있어서 진단기기로 활용에 대한 내용을 규제와 현재까지 사례를 통해서 알아보았다. 하지만, 이외에도 이제 NGS 분석에 있어서 bioinformatics 요소나 표준, clinical report 등의 요소에 대해서도 다음기회에 알아보도록 하겠다. 즐~
참고
De novo request for evaluation of automatic class III designation for the Illumina MiSeqDx Platform
Illumina MiSeq Dx Cystic Fibrosis Clinical Sequencing Assay
Life Technologies Clinical Services Lab
15 Breast Cancer Drugs in the Pipeline Right Now